电影剧情时间设置是在游戏版《生化危机2》“浣熊市事件”发生的7年之后，也就是游戏版《生化危机4》发生的1年后，主要讲述了里昂在哈弗威尔与克莱尔再次的邂逅。 故事发生在美国中西部的一座工业城市哈弗威尔的机场。克莱尔如今是一位非政府组织（NGO）的成员，为了救济受到生化武器侵害的受害者而在全球各地不断地奔走。然而，当她到达这家机场时，她亲眼目睹到一个丧尸出现在机场的人群当中！但一切都太迟了，先是一位机场警员被咬伤，随后不断地有乘客和机场的员工受到感染，机场很快陷入一片恐慌当中！甚至，一架本已飞离机场的客机此时又坠向机场，而从客机中走出来的乘客和乘务员，已经全部都是丧尸...... 是T病毒！那个7年前由臭名昭著的保护伞公司开发的恐怖病毒，现在又重新出生化危机。而这次它却落入了恐怖分子的手上，他们目的就是为了要挟美国政府满足他们的种种要求。于是在这种紧急形势下，白宫派遣特工里昂为这次恐怖事件的特别指挥官奉命协助政府军队应对局势。 里昂与当地的特种部队合作，同时又再度与克莱尔邂逅，一边共同击退丧尸一边在机场里营救幸存人员。凭着他们的丰富经验，已经隐隐察觉到隐藏在这次事件之后的似乎有着一场不可告人的内幕...

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